En los últimos 30 años, diversos estudios han demostrado que la melatonina, además de ser la señal circulante de la duración de la noche, provee una clave interna de sincronización para numerosos ritmos circadianos. Como tal, la melatonina constituye un elemento idóneo para modificar la periodicidad de dichos ritmos, o inducirlos en situaciones en los que tales ritmos se amortiguan o desaparecen. La incorporación reciente de la melatonina como fármaco abre la posibilidad de manipular en forma directa el sistema circadiano en el hombre. Las dosis útiles varían entre 1 y 20 mg o más.

Luego de administración bucal, la concentración de melatonina alcanza su máximo en 1 hora, y disminuye en muy pocas horas, aproximadamente 3 a 4 horas. Estos cambios rápidos en las concentraciones circulantes difieren marcadamente del aumento y disminución de melatonina que ocurre normalmente cada noche. Es todavía un objetivo a concretar la obtención de formas farmacéuticas de liberación de melatonina que reproduzcan las condiciones de la secreción natural. El margen de seguridad del tratamiento con melatonina es alto. Se han utilizado dosis de 1 g/día por meses con mínimos efectos adversos (somnolencia) y sin signos de acción tóxica en hígado, riñones o médula ósea. En el hombre la melatonina administrada en forma oral tiene tanto un efecto sincronizador del oscilador circadiano como un efecto promotor del sueño.

El investigador altamente reconocido en este tema Daniel Cardinali de la Universidad de Buenos Aires, describe otras virtudes a la melatonina: una acción atioxidante y protectiva de muchos tejidos incluido el tejido nervioso. Plantea que "las neuronas son especialmente vulnerables a la injuria y a la muerte debido a su alta demanda metabólica y a su composición química específica. La muerte o el daño neuronal habitualmente desencadenan la pérdida o compromiso del comportamiento del individuo y de las funciones fisiológicas necesarias para el desarrollo de una vida plena".

Entonces plantea que condiciones agudas el accidente cerebro-vascular, traumatismos, hipoglucemia, drogas, virus, radiación, entre otros estímulos nocivos, son suficientes para producir daño neuronal.

Hemos trabajado especialmente con el su grupo en mecanismos similares que se encuentran involucrados en los trastornos neurodegenerativos. Estas son un grupo de enfermedades crónicas y progresivas caracterizadas por la pérdida selectiva de neuronas pertenecientes a diferentes sistemas. Como por ejemplo en enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson entre otras.

La causa de la mayoría de estas enfermedades permanecen indefinidas, sin embargo existen tres importantes procesos asociados: excitotoxicidad por glutamato, lesión mediada por radicales libres del oxígeno y apoptosis (muerte neuronal acelerada).

La melatonina es un limpiador de radicales libres y antioxidante lipídico y sobre esta base fue propuesta como agente neuroprotector ante lesiones por excitotoxicidad.

El estado de "estrés oxidativo" tiene lugar cuando existe un disbalance a favor de la producción de radicales libres en detrimento de su eliminación, situación capaz de generar daño. Esto produce un desequilibriocerebral, en el cual coexiste un aumento en la generación de especies reactivas con una disminución de las defensas naturales antioxidantes.

Es prioritario contar con nuevas estrategias farmacológicas para estas alteraciones

Estudios in vitro sugieren que esta hormona previene la apoptosis. De esta forma, los datos recolectados indican que la melatonina puede interrumpir los tres procesos directamente vinculados con el daño neuronal.

La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer está aumentando rápidamente a medida que aumenta el número de personas en la franja etaria de mayor edad de la población. Las perturbaciones del sueño son comunes, y en general muy disociadoras para la vida familiar. Aproximadamente 40% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen las alteraciones del sueño. Cuando ocurren estas perturbaciones existe una tensión física y psicológica significativa para el cuidador y ello frecuentemente conduce a la institucionalización del paciente. De aquí que un tratamiento adecuado de la perturbación del sueño sea prioridad en el manejo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El envejecimiento patológico está asociado con una calidad pobre del ciclo vigilia-sueño. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por despertares nocturnos de mayor frecuencia y duración, por somnolencia durante el día con mayores intervalos de siesta, y por una reducción del sueño lento, y en menor grado del sueño REM (movimientos oculares rápidos). Los cambios en el ritmo sueño-vigilia en la enfermedad de Alzheimer pueden ser severos, y en casos extremos llevar a una reversión completa del ciclo día/noche. Varios estudios indican que tales perturbaciones de sueño están asociadas con un mayor deterioro de la memoria y con una declinación cognoscitiva más rápida en los pacientes dementes.

Es prioritario contar con nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de las alteraciones del sueño en la enfermedad de Alzheimer. Se basa en que numerosos estudios clínicos indican la alteración del sistema circadiano en las demencias. Se asocia a alteraciones de los ritmos circadianos, como la temperatura corporal, la concentración de varias hormonas y el ciclo de reposo-actividad. Estas alteraciones coinciden con pérdida o daño de neuronas en el reloj biológico (núcleo supraquiasmatico) del hipotálamo y de otros componentes del sistema circadiano en pacientes dementes. El tratamiento con melatonina promueve principalmente el sueño de tipo lento en el anciano y ello puede ser beneficioso en la enfermedad de Alzheimer ya que aumenta las fases reparativas del sueño, con secreción aumentada de hormona de crecimiento.

Hemos realizado varios trabajos con el grupo de Cardinali en donde observamos clara mejoría del momento del dormir, de la calidad de sueño y de la agitación vesperal. En un trabajo con gemelos univitelinos con Alzheimer, quien tomo melatonina tuvo una mayor sobrevida que quien no la ingería.

Existen entonces una importante cantidad de trabajos que indican que la melatonina es un antioxidante potente con capacidad para atravesar las membranas celulares, difiriendo así de otros antioxidantes empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En vista que el péptido -amiloide (proteína asociada a esta enfermedad), componente fundamental de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer, induce la degeneración extensa y muerte de neuronas por mecanismos que involucran radicales libres, fue lógico evaluar si la melatonina interfiere en los procesos relacionados con el -amiloide. Existen múltiples trabajos in vitro que muestran una reducción de esta proteína.

La melatonina puede ser así el prototipo de una nueva familia terapéutica que combina propiedades cronobióticas con antioxidantes.

*Neurólogo. Doctor en medicina y doctor en Filosofía. Investigador del Conicet

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